东汉献帝建安十九年 （214年）， 曹操手下大将张合率军进入今青海东部，河湟地区从此纳入曹操势力范围。但魏军遭到以麴氏为代表的西平豪门地主的多次反抗 （ 见麴氏叛魏 ） .魏、蜀、吴 3 国鼎立的局面出现后，自曹魏太和四年 （230年） 起，魏、蜀双方又展开了争夺河湟地区统治权的战争，蜀汉凉州刺史魏延率军“西入羌中”,与曹魏雍州刺史郭淮在今甘肃甘南藏族自治州与青海黄南藏族自治州地大战。正始四年 （243 年），蜀汉以镇西大将军姜维接替魏延“领凉州刺史”, 数年后与魏军大战于“洮水之西”.与此同时，河湟地区的羌族与匈奴首领纷纷相结叛魏，“围攻城邑，南召蜀兵”.羌酋峨遮塞在今青海民和黄河沿岸阻击魏军；匈奴族首领治无戴也在今青海海北藏族自治州海晏县北部抗击魏军，失败后逃往蜀汉。正始十年 （249年）， 姜维进攻西平，不克而退。嘉平六年 （254年）， 蜀军攻占狄道（今甘肃临挑） 、临挑。（今甘肃眠县） 、河关 （辖今青海贵德、循化）， 迁3县民户人蜀。此后，双方在今黄河以南甘、青交界地区进行拉锯战，直到蜀汉灭亡为止 （ 见蜀魏河湟之争 ） .
晋王朝建立后不久，鲜卑族和匈奴族的一些部落先后自北方入塞。落居于今甘肃河西走廊东部地区的鲜卑各部及匈奴人，由于不堪地方宫吏的歧视与压迫，在秃发树机能的率领下，发动了河西鲜卑长达10年的反晋战争，并一度攻占凉州首府姑臧 （今甘肃武威） .凉州地区的羌人各部纷纷响应，羌酋柯成泥也曾攻占西平与浩门，使西晋王朝在凉州地区的统治陷于中断。武帝咸宁五年 （279 年）， 河西鲜卑被新任武威太守马隆率兵击败，西晋王朝恢复了对凉州地区的统治。惠帝永宁元年 （301年）， 晋以张轨为凉州刺史。晋王室南迁以后，凉州成为北中国惟一由汉族官吏统治的一个州。不久，西平太守曹桂企图推翻张轨取而代之。 张轨遂于怀帝永嘉五年 （311年） 遣其子张宴率军南下，攻击曹挂。自此，青海东部河涅地区直接纳入张氏父子的统治之下 （见曹桂之乱） .东晋穆帝永和元年 （345年）， 张轨孙张骏自定年号， 设置百宫，建立了“前凉”, 河湟地区成为前凉王国的一部分。孝武帝太元元年 （376 年）， 氐族苻氏建立的前秦帝国攻灭前凉，结束 了张氏长达76年的统治，河湟地区归属前秦。太元十一年 （386年）， 前秦大将吕光西征西域返回河西后，驱逐前秦凉州刺史梁熙，建立了。后凉政权，河湟地区又成为后凉王国属地。安帝隆安元年 （397年）， 后凉鲜卑大都统、广武郡公、秃发部落酋长秃发乌孤脱离后凉，建立了南凉王国。次年，南凉进军湟水流域，占领今青海境内河湟地区，并先后在乐都、西平等地建都。前秦苻氏政权灭亡后，羌人姚氏建立的后秦帝国势力扩及陇西，南凉王秃发辱檀惧后秦攻伐，表面臣附于后秦，并被委为凉州刺史，占领了凉州首府姑臧及河西走廊东部5郡，实则“车服礼章一如王者”, 割据如故。南凉作为十六国之一， 在中国历史上犹如昙花一现，只存在了短短18年，期间发展农业，创建学校，传播中原文化，推行封建制度，对开拓河湟地区、促进社会进步作出了贡献。后因其王穷兵黯武，导致衰败，不得不退出河西地区，保守湟水流域。安帝义熙十年 （414年）， 鲜卑乞伏氏建立的西秦王国军队攻灭南凉，青海东部河湟地区归属于以枹罕 （今甘肃临夏） 地区为中心的西秦王国。刘宋元嘉六年 （429年）， 占领河西走廊中、东部地区的匈奴沮渠氏的北凉军队越过祁连山脉，将西秦军队逐回河南，青海东部河湟地区又归北凉王国。10年后，北魏攻灭北凉，又统治了青海东部。梁中大通六年 （534年） 北魏分裂后，河湟地区又归属西魏。西魏恭帝末年 （557年）， 北周取代西魏，河湟地区归属于北周。在魏晋南北朝时期，特别是在魏晋时期的大动荡中，青海东部河湟地区政权更迭频繁，战火连绵不断，加上不时发生旱灾，人民生活困苦。这种局面直到隋、唐统一中国之后，才有了改变。
在魏晋南北朝大部分时间内，青海东部的今黄南藏族自治州、中部的海南藏族自治州及西北部的海西蒙古族藏族自治州地，均属鲜卑慕容吐谷浑子孙建立的吐谷浑王国 （河南王国） .这些地区的羌族部落，先后融并于吐谷浑族。吐谷浑在南北朝时期，既与南朝的宋、齐、梁朝密切交往，也与北朝的魏、周遣使往来，并利用南北交往的有利条件，开通丝绸辅道，发展贸易，不但增强了国力，也为古代东西方文化的交流作出了贡献。同时，吐谷浑也先后与西秦、北魏和北周发生多次战争。北魏太平真君五年 （444年）， 魏军乘吐谷浑内乱，深入吐谷浑腹地，击败吐谷浑，迫使其王慕利延逃往西域占领鄯善 （今新疆婼羌） 等地，建立了西部吐谷浑。一年后慕利延返回青海复国，以后与魏时战时和。北周为了反击吐谷浑的东侵，也曾多次发动对吐谷浑的战争。北周武帝建德五年（576年）， 太子宇文赟乘吐谷浑内乱，亦曾率兵攻占青海湖滨的吐谷浑都城-伏俟城，但终因大军不能在牧区常驻而撤军。
魏晋南北朝时期青海南部今果洛藏族自治州和玉树藏族自治州大部地区，分布着以党项羌为代表的许多羌族部落，他们“每姓别为部落，大者五千骑，小者千余骑，织牦牛尾及山羊毛为屋，服裘褐，披毡为上饰，俗尚武力，无法令，各为生业，有战阵则屯聚，无徭役，不相往来，养牦牛、羊、猪以供食，不知稼禾…… 元文字，但候草木以记岁时，三年一聚会，杀牛羊以祭天。”在整个魏晋南北朝时期内，社会发展缓慢，处于氏族社会阶段。
隋初，仍保留北周所设鄯州、廓州，废去郡一级建制，并将7县合并为4县。鄯、廓2州只辖河湟一隅，今青海其余广大地区则是吐谷浑和党项等羌的属地。大致以巴颜喀拉山和阿尼玛卿山为界，山南为党项等羌属地，余为吐谷浑地。当时党项诸部落大者5000余骑，小者千余骑，互不统属，大部分役属吐谷浑。吐谷浑自5世纪中叶起势渐强盛，隋初常攻掠骚扰隋边。隋曾多次派兵反击。文帝开皇九年 （589年） 隋灭陈后，吐谷浑震慑，遣使朝贡，双方开始和好交往。开皇十六年，隋以光化公主嫁与吐谷浑主世伏。次年，世伏弟伏允为主，依俗仍以光化公主为妻。自此吐谷浑朝贡岁至。隋浑联姻将双方友好关系推到一个高峰。隋炀帝继位后，对吐谷浑、西突厥拥遏中西陆路通道的状况深感不满，立志打通西域通道。 于是劝诱西突厥铁勒部出击吐谷浑，隋军也乘机掩击配合（见铁勒击浑） .吐谷浑虽遭大败，但隋兵一撤，吐谷浑又复其故地。隋炀帝决定西巡，亲征吐谷浑，打通中西通道。大业五年 （609年）， 率百官、嫔妃及数十万大军到青海境，曾在西平郡陈兵讲武，在拔延山 （ 属拉脊山脉） 围猎演习。后经今西宁、大通，渡浩门河，在覆袁川（今门源永安河谷一带） 围歼吐谷浑主力，伏允败遁。隋卫尉卿刘权等出伊吾道，破吐谷浑伏侯城。于是在吐谷浑故地设置西海、河源、且末、鄯善郡，命刘权留镇河源郡积石镇，发天下罪徒配为戍卒，大开屯田 （见隋炀帝西巡、隋代河源郡屯田）。刘权在边5年，诸羌安服，贡赋岁入。隋末，吐谷浑复其故地。
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